Durant el primer terç del segle XX l’educació va convertir-se  en una gran esperança per la seva capacitat per transformar i regenerar la societat. Les idees de l’Escola Nova, que situaven els infants i els joves en el centre del procés educatiu i propugnaven el contacte amb la natura, la preocupació per la salut i la interacció entre l’alumnat i el món que l’envolta, van constituir la base del nou ideari educatiu a Catalunya.

Aquesta tendència va veure’s confirmada per l’acció educativa i cultural de la Mancomunitat de Catalunya del 1914 al 1923. Aquesta tasca de la Mancomunitat seria continuada i millorada per la Generalitat durant la Segona República (1931-1939), amb la seva idea de construir un poble a través de l’educació i la cultura.

El 1916 el pedagog Alexandre Galí és nomenat  secretari del Consell de Pedagogia de la Mancomunitat de Catalunya i el 1922 assumeix la direcció de  l’Escola Montessori, que passa a anomenar-se  Escola Graduada de la Mancomunitat. El curs 1923-1924, ja sota la dictadura de Primo de Rivera, Alexandre Galí i molts altres funcionaris de la Mancomunitat renuncien als seus càrrecs com a resposta a les pressions rebudes per les autoritats del nou règim. El 1924 el professorat de l’Escola Graduada de la Mancomunitat, amb les famílies de l’alumnat i el guiatge del pedagog Alexandre Galí,  funda la Mútua Escolar Blanquerna, formada per l’Escola Blanquerna, que era parvulari i escola graduada mixta, l’Acadèmia Elisenda, per a les noies grans, i l’Acadèmia Monturiol, per als nois grans. Blanquerna fou un centre d’experimentació dels nous mètodes pedagògics i mantingué viva la flama de la catalanitat durant els anys de la dictadura de Primo de Rivera.

El 1931, després de la caiguda de Primo de Rivera, Alexandre Galí és nomenat Secretari del Consell Informatiu de Pedagogia de la Diputació de Barcelona i pren forma la idea de fer un edifici nou per a les institucions de la Mútua Escolar Blanquerna. El projecte s’encarrega a Jaume Mestres i Fossas, vocal de la junta organitzadora de la Mútua i pare d’alumnes del centre. L’edifici havia de respondre als requeriments pedagògics que plantejava Galí: aules assolellades, ventilades i amb capacitat per a vint-i-cinc alumnes; aules de dibuix, treballs manuals i música;  patis de joc i pistes d’esport; gimnàs amb dutxes i vestidors; sala d’actes; menjador i cuina; laboratori de física, química i biologia; biblioteca; sala de treball; tallers; capella; espai per al servei mèdico-higiènic; sales de professors. L’edifici, que havia de tenir una cabuda mínima de 700 alumnes, es va inaugurar l’any 1932 a la Via Augusta de Barcelona.

L’any 1933, el govern de la República, amb la voluntat de potenciar l’ensenyament públic, va crear cinc instituts nous a Catalunya. Un d’aquests centres va ser l’Institut Nicolás Salmerón, que tenia la seu en una torre del carrer Muntaner. Per primera vegada en els centres públics de l’estat s’establia la coeducació, s’implantaven noves metodologies didàctiques i es promovia una convivència més liberal a l’interior de les institucions escolars. Per la seva banda, la conselleria d’Ensenyament de la Generalitat impulsava la mateixa política tant en centres públics (Instituts Escola del Parc, Ausiàs March i Milà i Fontanals, i Escoles del Mar i del Bosc) com privats (Blanquerna).

En arribar la guerra civil, Blanquerna passà a dependre directament de la Generalitat amb l’estatus d’escola d’experimentació i assaig, sense integrar-se en el Consell de l’ Escola Nova Unificada  i mantenint tota l’estructura, professorat inclòs, d’abans de la guerra. El 21 de gener de 1939 va ser el darrer dia de classe de Blanquerna. El dia 25, al capvespre, Alexandre Galí partí primer cap a Camprodon, la seva vila natal,  i després a l’exili, a França, on s’hi estigué fins a l’any 1942.

L’edifici de Blanquerna va ser confiscat pel nou règim. L’Institut Nicolás Salmerón, segons Ordre de 21 de febrer de 1939 (BOE num. 56 pag.1093), es va passar a dir Menéndez y Pelayo i l’institut es va traslladar a l’edifici de Blanquerna. A més, es va incoar l’expedient de responsabilitats polítiques contra els directius i els professors més destacats dels dos centres docents, com es va fer amb tots els del país. Als mestres i professors que no havien mort durant la guerra  ni havien emprès  el camí de l’exili, se’ls va obrir expedient de depuració i se’ls sancionar amb la separació de la feina i la pèrdua de tots els drets, la inhabilitació per un període de temps de nou mesos o cinc anys, o el trasllat de localitat, normalment fora de Catalunya.

L’any 1975 mor el dictador Franco i la societat catalana inicia una successió vertiginosa de canvis socials i polítics que tenen repercussió a l’institut. Poc abans de la mort del  dictador l’alumnat ja havia deixat de formar al pati abans de pujar a les aules. L’any  1976 se celebra el primer claustre de professors democràtic amb la participació de tot el personal del centre. El primer director escollit democràticament va ser Juli Pallí, l’abril del 1976.

El final del règim franquista suposa també el retorn del català a l’institut. Tanmateix, va ser un procés lent i gradual, ja que una part del professorat accepta la cooficialitat del català al centre però no a les classes, amb l’argument que hi havia molts alumnes exclusivament castellanoparlants. Per això, l’any 1978 el Col·legi de llicenciats demana al claustre que intensifiqui l’ús del català. La primera acta de claustre de l’Institut Menéndez y Pelayo redactada en català està datada a 3 d’abril de 1983. El curs 1985-1986 es defineix el caràcter de llengua vehicular del català a l’institut, en compliment de la Llei de normalització lingüística que havia aprovat el Parlament dos anys abans.